來源：藥智網(wǎng)
大分子、小分子藥物扎堆的年代，誰是下一個(gè)藥企必爭(zhēng)之地？或是核素藥物。
近日，隨著遠(yuǎn)大醫(yī)藥的全球創(chuàng)新放射性核素偶聯(lián)藥物TLX101中國(guó)IND申請(qǐng)獲受理，核素藥物的熱度，再次被點(diǎn)燃。無獨(dú)有偶，“醫(yī)藥一哥”恒瑞也將注意力轉(zhuǎn)移到核藥上：镥[177Lu]氧奧曲肽注射液收到了臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，將于近期開展臨床試驗(yàn)。為什么是核素藥物？本文將從核藥、放射性醫(yī)學(xué)的發(fā)展談起。1895年11月8日，德國(guó)物理學(xué)家威廉?康拉德?倫琴（Wilhelm Conrad Roentgen）和以往一樣，使用克魯克斯管做著陰極射線（即電子）方面的研究。當(dāng)時(shí)，管子用黑紙覆蓋，房間里很暗，但他注意到房間對(duì)面的屏幕在發(fā)光，他用手擋住光束時(shí)，可以看到他手上的骨頭投射在屏幕上。直覺告訴他，這絕對(duì)不是電子，而是一種新的射線。在接下來的幾周里，倫琴繼續(xù)對(duì)新射線進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。1895年12月28日，他在維爾茨堡的一個(gè)物理學(xué)會(huì)上作了題為《關(guān)于新射線的使用》的報(bào)告，他將這種新射線命名為X射線，在會(huì)上，倫琴展示了那張著名的照片——他妻子手部在X射線曝光30分鐘的X射線照片。次年，X射線開始運(yùn)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，形成了放射診斷學(xué)的新學(xué)科，并奠定了醫(yī)學(xué)影像學(xué)基礎(chǔ)。1901年，倫琴因X射線方面的工作獲得了第一屆諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)。
圖1 左：倫琴(1845–1923)；右：倫琴妻子手部的X光片在得知倫琴發(fā)現(xiàn)X射線后，法國(guó)物理學(xué)家貝克勒爾想起自己之前發(fā)現(xiàn)的一種“神秘的射線”。他發(fā)現(xiàn)，將含鈾元素的K2UO2(SO4)2H2O暴露在陽光下，并將其放在用黑紙包裹的底片上可以使底片曝光。他最初認(rèn)為太陽的能量被鈾吸收，然后發(fā)射出X射線。當(dāng)他將覆蓋鈾鹽的底片被放回了抽屜里，貝克勒爾預(yù)計(jì)，曝光會(huì)非常弱，但是恰恰相反，底片仍然產(chǎn)生很強(qiáng)的曝光。后來，經(jīng)過多次試驗(yàn)，貝克勒爾確認(rèn)，這種射線是鈾原子的特性，與X射線不同的是，它可以被磁場(chǎng)偏轉(zhuǎn)，因此，它必須由帶電粒子組成。貝克勒爾最終證明了天然放射性的存在，并因此被授予1903年諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)。
圖2 貝克勒爾的底片因暴露在鈾鹽的輻射中而起霧的圖像盡管貝克勒爾因放射性獲得諾貝爾獎(jiǎng)，但是，“放射性”這一術(shù)語本身是由著名的居里夫人（瑪麗?斯克洛多夫斯卡?居里）創(chuàng)造的。1897年，瑪麗正在為她的博士論文研究尋找一個(gè)主題。她被貝克勒爾的工作所吸引，決定利用她丈夫皮埃爾和他的兄弟雅克建造的基于壓電效應(yīng)的電子測(cè)量?jī)x，系統(tǒng)地研究鈾的“射線”。居里夫人發(fā)現(xiàn)，釷發(fā)出的射線與鈾相同，而且射線的強(qiáng)度不取決于化學(xué)成分，只取決于樣品中鈾或釷的含量。她得出結(jié)論，輻射并不取決于分子中原子的排列，而是與原子本身的內(nèi)部有關(guān)。這是一個(gè)革命性的發(fā)現(xiàn)，完全改變了物理學(xué)的領(lǐng)域。除了鈾元素，瑪麗和她的丈夫皮埃爾陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多種放射性元素，包括釷、釙和鐳。居里夫婦因其在放射性方面的工作，于1903年獲得了諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)。
圖3 居里夫婦在他們位于索邦大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室1934年，跟隨皮埃爾和瑪麗的腳步，他們的女兒伊雷娜和女婿弗雷德里克?約里奧?居里，通過用α粒子照射穩(wěn)定的核素來創(chuàng)造放射性元素。具體來說，約里奧?居里夫婦用α粒子轟擊了一系列元素，包括H、He、Li、B、Be、C、N、O、F、Na、Al、Ca、Mg、Ni和Ag。在這些元素中，有三種產(chǎn)生了人工放射性。用釙衰變產(chǎn)生的α粒子轟擊鋁（Z=13），產(chǎn)生了放射性磷（Z=15）和一個(gè)中子。然后他們觀察到，這種磷衰變?yōu)楣?，釋放出一個(gè)正電子。在與硼進(jìn)行類似的反應(yīng)之后，他們能夠?qū)⒄娮影l(fā)射的放射性核素13N--它發(fā)出的輻射的半衰期約為10分鐘--凝結(jié)在一個(gè)單獨(dú)的容器中，以確認(rèn)他們實(shí)際上已經(jīng)人為地創(chuàng)造了一種不同的元素。約里奧居里夫婦因人工放射性方面的貢獻(xiàn)，獲得了1935年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，這項(xiàng)工作為現(xiàn)代的核醫(yī)學(xué)和放射性藥物化學(xué)奠定了基礎(chǔ)。
大約在同一時(shí)間，歐內(nèi)斯特?勞倫斯在加利福尼亞大學(xué)伯克利分校開發(fā)了第一個(gè)回旋加速器。勞倫斯也在用回旋加速器產(chǎn)生人工放射性，但他沒有注意到這些殘留的輻射，因?yàn)樗褂玫纳w格計(jì)數(shù)器，同時(shí)也在用于其他項(xiàng)目。勞倫斯團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)工作，以及1930年代早期約里奧居里的工作促使了1938年在伯克利發(fā)現(xiàn)了碘-131（Glenn Seaborg和John Livingood）和锝-99m（Emilio Segre和Glenn Seaborg），并為使用回旋加速器生產(chǎn)正電子發(fā)射斷層成像（PET）和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（SPECT）的放射性核素創(chuàng)造了條件。歐內(nèi)斯特勞倫斯在1939年獲得了諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)，以表彰他發(fā)明和開發(fā)回旋加速器以及用它取得的成果，特別是在人工放射性元素方面的貢獻(xiàn)。喬治?德?赫維西（圖5）--被稱為“核醫(yī)學(xué)之父”，他首先描述了放射性示蹤劑原理，該原理是使用放射性核素來研究穩(wěn)定原子和分子行為的基礎(chǔ)。簡(jiǎn)單地說，示蹤劑原理指出，放射性藥物可以參與生物過程，但不會(huì)改變或擾亂它們。這樣，放射性藥物有利于對(duì)正常和疾病過程進(jìn)行成像，而不會(huì)干擾它們。當(dāng)然，這一現(xiàn)象的前提是微量的放射性藥物可以相對(duì)容易地被檢測(cè)出來。第一個(gè)在動(dòng)物身上進(jìn)行的放射性示蹤劑實(shí)驗(yàn)，使用鉍-210來跟蹤含Bi的抗蚜蟲藥物在兔子身上的循環(huán)。德?赫維西因這一發(fā)現(xiàn)獲得了1943年諾貝爾獎(jiǎng)。德?赫維西對(duì)放射化學(xué)的其他開創(chuàng)性貢獻(xiàn)，包括他對(duì)中子反應(yīng)的研究。更具體地說，他將鏑暴露在中子流中，該元素變得異?；钴S，這是中子活化分析的首次展示。基于這些初始實(shí)驗(yàn)，他確定了各種輻照位置的相對(duì)中子通量，并激活了其他樣品，包括銠箔和銪樣品。中子活化分析是對(duì)固體樣品進(jìn)行元素分析的最強(qiáng)大的無損分析技術(shù)。
基于上述獲得6項(xiàng)諾獎(jiǎng)的早期原子物理研究，放射性核素藥物逐漸萌芽。放射性核素藥物在醫(yī)學(xué)上的使用，第一個(gè)例子為碘元素。碘于1811年在海藻中被發(fā)現(xiàn)，1819年首次用于治療甲狀腺腫。1936年，馬薩諸塞州綜合醫(yī)院的索爾?赫茲醫(yī)生設(shè)想了放射性碘（RAI）的醫(yī)療用途，并問麻省理工學(xué)院院長(zhǎng)Karl Compton：能否用人工方法使碘具有放射性？這一問題，促成了索爾?赫茲和麻省理工學(xué)院物理學(xué)家阿瑟?羅伯茨之間的合作。羅伯茨使用中子源生產(chǎn)了I-128（t1/2=25分鐘），并研究I-128對(duì)兔子甲狀腺改變的影響。1936年，使用伯克利回旋加速器，Glenn Seaborg和John Livingood轟擊了碲-128，產(chǎn)生了碘-130（t1/2=12小時(shí)）和碘-131（t1/2=8天）赫茲和羅伯茨是第一個(gè)開發(fā)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)并將其應(yīng)用于臨床的人。碘-131允許對(duì)放射性核素進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的體內(nèi)追蹤。放射性碘的使用，使甲狀腺癌從一個(gè)幾乎肯定的死刑判決，變成了一個(gè)總生存率約為85%的疾病。在20世紀(jì)30年代末，歐內(nèi)斯特勞倫斯在伯克利的實(shí)驗(yàn)室通過用氘核轟擊氧化硼，或多或少地常規(guī)生產(chǎn)碳-11（C-11；t1/2=20分鐘）。馬丁?卡門、薩姆?魯本和I.L.柴可夫使用碳-11來研究碳水化合物的代謝。但是，碳-11的半衰期為20分鐘，這意味著伯克利大學(xué)的研究人員在研究方面受到了一定的限制。因此，卡門和魯本隨后急切地希望碳-14的生產(chǎn)。根據(jù)計(jì)算，他們知道可以制造碳-14，但他們不知道它的半衰期會(huì)是多少，盡管他們預(yù)計(jì)它的壽命會(huì)更長(zhǎng)。1940年，卡門和魯本通過轟擊石墨靶獲得了碳-14，并計(jì)算出碳-14的暫定半衰期為4000年，這個(gè)數(shù)值與多年后確定的真正半衰期5700年相當(dāng)接近。由于碳在生命科學(xué)中的重要性，碳-14的發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是放射化學(xué)的一個(gè)開創(chuàng)性時(shí)刻。
二戰(zhàn)后，原子彈的研制及其在第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束時(shí)用于摧毀廣島和長(zhǎng)崎，導(dǎo)致1946年成立了原子能委員會(huì)（AEC），以促進(jìn)核化學(xué)和放射化學(xué)的和平利用。原子能委員會(huì)的部分任務(wù)，是推動(dòng)放射性核素在核醫(yī)學(xué)成像和治療中的應(yīng)用。1946年，宣布裂變產(chǎn)生的放射性核素，包括碘-131，可以立即從田納西州橡樹嶺的曼哈頓項(xiàng)目中獲得。來自AEC的資金推動(dòng)了幾個(gè)與核醫(yī)學(xué)和分子成像有關(guān)的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，包括開發(fā)伽馬閃爍術(shù)、SPECT相機(jī)、PET掃描儀和99Mo/99mTc發(fā)生器。除了放射性核素的產(chǎn)生，成像儀器的發(fā)展對(duì)于核醫(yī)學(xué)的發(fā)展也是至關(guān)重要的。最初，檢測(cè)是使用蓋革-繆勒計(jì)數(shù)器進(jìn)行的，這些計(jì)數(shù)器在感興趣的目標(biāo)上手動(dòng)移動(dòng)以測(cè)量放射性核素的吸收情況，其評(píng)估之一是測(cè)量甲狀腺的碘吸收率，以診斷結(jié)節(jié)是良性還是惡性。但是，實(shí)際操作起來很困難，因?yàn)橛?jì)數(shù)器對(duì)碘-131的高伽馬輻射不敏感。1960年，本尼迪克特?卡森（Benedict Cassen）開始研究作為閃爍體的金屬晶體，通過用鎢酸鈣調(diào)換GM計(jì)數(shù)器中的探測(cè)器來提高靈敏度，以促進(jìn)碘的增強(qiáng)檢測(cè)，這一發(fā)展導(dǎo)致了閃爍計(jì)數(shù)器的發(fā)展。后來他改用摻鉈的碘化鈉晶體，增加了光電倍增管（導(dǎo)致靈敏度提高），并使系統(tǒng)自動(dòng)掃描甲狀腺以產(chǎn)生圖像。閃爍探測(cè)器很快被擴(kuò)展到其他器官的核圖像。下一個(gè)進(jìn)步是直角掃描器的發(fā)展，它使掃描器的定位自動(dòng)化，并成為20世紀(jì)50年代至70年代初用于核成像的標(biāo)準(zhǔn)儀器。這項(xiàng)技術(shù)的主要限制，是為大型器官成像所需的時(shí)間。在這方面，哈爾?安格爾（Hal Anger）發(fā)明的伽馬相機(jī)取得了突破性進(jìn)展，該相機(jī)采用了準(zhǔn)直技術(shù)，可以一次性觀察到整個(gè)感興趣的器官，并增加了光電倍增管陣列以提高檢測(cè)效率。
1953年，Brownell和Sweet開發(fā)了一種用正電子發(fā)射的放射性核素，對(duì)腦瘤進(jìn)行定位的多探測(cè)器儀器。該設(shè)備的工作原理是：將病人相對(duì)于探測(cè)器移動(dòng)，每當(dāng)有重合的事件發(fā)生時(shí)，就用筆在紙上做一個(gè)標(biāo)記。
圖8 左：由Brownell和Sweet開發(fā)的用正電子發(fā)射的放射性核素對(duì)腦瘤進(jìn)行定位的多探頭儀器。右：該掃描儀的圖像顯示了腦瘤的存在（圖像b）。1966年，在布魯克海文國(guó)家實(shí)驗(yàn)室，山本等人開發(fā)了第一個(gè)用于大腦成像的圓形探測(cè)器陣列，由于其形狀，被昵稱為“縮頭烏龜”或“吹風(fēng)機(jī)”。20世紀(jì)60年代，David Kuhl和Roy Edwards開發(fā)了一臺(tái)核醫(yī)學(xué)斷層成像設(shè)備，并提出了縱向和跨軸斷層成像的概念。這臺(tái)機(jī)器是現(xiàn)代SPECT系統(tǒng)的前身，證明了斷層成像在核醫(yī)學(xué)中的作用。Godfrey Hounsfield接著開發(fā)了用于射線攝影的橫軸斷層攝影，這有助于正電子發(fā)射斷層攝影（PET）的發(fā)展。Ter-Pogossian、Phelps和Hoffman于1975年開發(fā)了一臺(tái)采用濾波背投的PET儀器。
圖9 亨利?瓦格納在華盛頓大學(xué)的一臺(tái)早期PET掃描儀內(nèi)隨著成像設(shè)備的發(fā)展，放射性標(biāo)記物的開發(fā)也提上日程。2-脫氧-2-[18F]氟-D-葡萄糖—即[18F]FDG或簡(jiǎn)稱FDG，是一種葡萄糖的放射性標(biāo)記形式，其中一個(gè)氟-18原子取代了一個(gè)羥基。有了18FDG，就有可能首次將Louis Sokoloff開發(fā)的[14C]2-脫氧葡萄糖自顯影法應(yīng)用于臨床。雖然[18F]FDG最初是為腦部成像而開發(fā)的，但20世紀(jì)70年代末和80年代初的其他一些臨床前研究表明，這種放射性示蹤劑也可用于心肌代謝和腫瘤代謝的成像。1986年，Kurt Hamacher開發(fā)了一種使用[18F]氟化物的FDG合成方法，這是一個(gè)重要的里程碑。[18F]FDG的突破性發(fā)現(xiàn)為探索廣泛的疾病和病癥打開了大門，包括藥物成癮、飲食失調(diào)、注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）、阿爾茨海默病、癲癇和冠狀動(dòng)脈疾病。當(dāng)然，[18F]FDG PET成像也從根本上重塑了癌癥的診斷、分期和治療監(jiān)測(cè)。由于腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖有很高的需求，[18F]FDG PET掃描可以從周圍的健康組織中找出這些“熱點(diǎn)”，甚至在檢測(cè)到解剖學(xué)變化之前。
圖10 左：庫爾特?哈馬赫；右：顯示[18F]的改進(jìn)合成方案從核藥、放射性醫(yī)學(xué)的發(fā)展歷程來看，其早期原子物理的基礎(chǔ)研究，曾斬獲6個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)，而后成功應(yīng)用在醫(yī)療領(lǐng)域，成為科學(xué)技術(shù)造福人類健康的偉大案例。此外，核成像和靶向放療在臨床上取得的驚人成功，導(dǎo)致了放射性藥物化學(xué)領(lǐng)域的快速增長(zhǎng)。
我們有理由相信，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，核素藥物、放射性醫(yī)學(xué)將繼續(xù)大步向前。
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